Der Einfluss von p53 auf chromosmal-instabile intestinale Stammzellen

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Kurze Telomere und Telomerdysfunktion begrenzen die proliferative Lebensspanne von Zellen. Beim Erreichen dieser Grenze führt der Verlust der Schutzfunktion der Telomere zu einer Induktion der DNA-Schädigungssignalkaskade. In dieser Studie wird erstmals die funktionale Konsequenz einer auf das intestinale Epithel begrenzten Deletion von p53 im Kontext von Telomerdysfunktion untersucht. Der Verlust von p53 im intestinalen Epithel führt zu einer Verkürzung der Lebensspanne in Mäusen mit Telomerdysfunktion. In diesen Mäusen führt die Deletion von p53 zu einer verstärkten Aktivierung der DNA-Schädigungssignalkaskade und chromosomaler Instabilität. Durch das Fehlen von p53 kommt es zu einer verminderten Abräumung von chromosomal-instabilen intestinalen Stammzellen von Mäusen mit dysfunktionellen Telomeren. Diese genetisch instabilen Stammzellen tragen weiter zu der ständigen Erneuerung des intestinalen Epithels bei, was zu einem vorzeitigem Darmversagen führt. Zusammengenommen geben diese Studien den ersten experimentellen Beweis, dass p53-abhängige Mechanismen in Antwort auf Telomerdysfunktion für das Entfernen von genetisch instabilen Stammzellen verantwortlich sind.